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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

商圈、地铁、旅游业等热度指数企稳回升 多项热度指数描绘消费复苏图景******

　　截至1月9日，“地铁人流热度指数”达88.4，较2022年12月低点大幅回升63.5个点；“线下商圈消费热度指数”2022年12月呈现先降后升，包括北京、上海、广州、深圳等重点城市在内的全部83个城市指数均已企稳回升；“旅游业消费热度指数”提升121.8个点；2023年1月中国零售业景气指数为50.3%，结束此前跌势，较上月回升1.6个百分点……这些热度指数背后，显示出消费复苏步伐加快。

　　——人流“动起来” 商圈消费热度指数企稳回升

　　“人气”是观察线下消费热度的重要视角。基于人流量编制的“地铁人流热度指数”“线下商圈消费热度指数”等高频指标显示，随着各地疫情防控措施的优化，近期，全国多地的大商场、综合体人流正逐步“动起来”。

　　“地铁人流热度指数”显示，去年12月以来我国地铁人流热度先降后升，1月9日指数达88.4，较12月低点大幅回升63.5个点。在18个城市中，长沙地铁人流热度指数在1月9日达到165.7，较12月低点回升110.9个点；合肥地铁人流热度指数在1月9日达到145.4，较12月低点回升104.4个点。国家信息中心大数据发展部大数据分析处处长、研究员杨道玲表示，该指数是国家信息中心基于全国18个城市地铁人流量数据构建，数据以2019年同期情况作为基期，高于100表示当前地铁人流热度好于2019年同期。

　　“线下商圈消费热度指数”则是国家信息中心基于每日互动对全国83城232个有代表性的商圈逐日人流量监测编制而成，以商圈的人流量反映线下商圈消费热度。最新监测数据显示，线下商圈消费热度指数2022年12月呈现先降后升走势，截至2022年12月31日已达96.6，较12月低点提升28.7个点，包括北京、上海、广州、深圳等重点城市在内的全部83个城市指数均已企稳回升。

　　正如热度指数所显现的，记者在多地采访发现，商场往日热闹繁华的景象正加快回归。天津市中心的地标商圈之一金街，汇集了近20家商场购物中心和300多家商铺，元旦期间，这里人头攒动。“从开店开始就非常火爆，元旦假期期间我们延长了营业时间，商场内的三四百家店铺已全部复工，并且调集了比往常更多的人手来应对客流高峰。”乐宾百货市场部部长康晓丽说。

　　合生商业旗下的购物中心客流量近两周快速提升，日前已恢复至疫情前八成左右，其中，北京朝阳合生汇、上海五角场合生汇在周末单日客流均突破10万人次。

　　——订单“多起来” 旅游业消费热度指数恢复强劲

　　生活服务业商户既是经济社会运行的毛细血管，也是“烟火气”的主要来源。“生活服务业消费热度指数”显示，截至1月8日该指数已达109.1，较12月29日的低点提升15.0个点。“这表明生活服务消费正在加快‘热起来’。”杨道玲表示。

　　该指数由国家信息中心联合美团编制，基于生活服务类商户订单数据构建，包括餐饮、住宿、休闲娱乐、旅游四个子板块，用以反映当前生活服务类消费热度。

　　值得注意的是，四个子板块中的旅游业消费热度指数在1月8日达到160.3，较2022年12月20日的低点提升了121.8个点，恢复势头最为强劲。

　　这样的趋势从相关统计数据也能得到印证。同程旅行1月11日数据显示，1月1日至8日，春节出行的国内长线度假游产品咨询量同比上涨近20倍，一些冬季热门的长线游目的地搜索热度同比增长均超过100%。途牛旅游网1月11日数据显示，今年春节假期预计将于1月18日开始逐渐进入出游高峰期，72%的用户选择跨省出游，31%的用户选择5-6天的出游行程。

　　文化和旅游部数据显示，2023年元旦假期，全国国内旅游出游人次按可比口径恢复至2019年元旦节假日同期的42.8%；实现国内旅游收入恢复至2019年元旦节假日同期的35.1%。

　　——信心“强起来” 零售业景气指数止跌回升

　　在多项热度指数企稳回升的同时，景气指数也在止跌回升。中国零售业景气指数（CRPI）是反映当期零售业经营预期变化情况的综合指数，通过对中国零售业运营经理的月度调查结果统计汇总、编制而成。CRPI高于50%时，反映零售业总体较上月扩张；低于50%，则反映零售业总体较上月收缩。

　　中国商业联合会发布的1月CRPI为50.3%，较上月回升1.6个百分点，结束之前的跌势。中国商业联合会认为，今年1月，受国内疫情防控措施调整以及中央经济工作会议促消费政策影响，消费意愿得到释放，叠加元旦、春节假期消费较为集中，CRPI企稳回升，零售企业经营信心明显增强。

　　国务院发展研究中心市场经济研究所副所长、研究员刘涛接受《经济参考报》记者采访时表示，从需求端看，疫情防控措施优化后，人员流动和聚集增加，消费信心提振，此前受抑制的需求得以释放。从供给端看，各类商家不失时机地推出多样化的促销活动，一些政府部门因势利导积极打造特色消费业态和场景，也刺激了消费的增长。他预计，今年消费市场相比去年将出现明显的恢复性增长。

　　杨道玲表示，在经济下行压力和疫情反复冲击之下，居民消费信心和消费意愿修复仍然需要时间。下一步，应把恢复和扩大消费摆在优先位置，采取更加强有力措施，增强消费能力，改善消费条件，增加消费场景，着力消除制约居民消费的不利因素，使消费潜力充分释放出来。（记者李佳鹏 张莫 梁倩 刘润芝）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）